工艺分享 || 生物制药中一次性使用技术的机遇与挑战

生物制药行业仍在持续获得成功，但也面临着巨大的行业压力，包括更多样化的产品管线的出现，除传统的单克隆抗体以及相关的双特异性抗体、融合蛋白以及纳米抗体等，现在还包括细胞和基因治疗产品以及核酸类药物。这种多样化的产品组合将覆盖更宽范的产品年需求量，而更甚者，很多新管线分子的需求存在极大的不确定性。此外，行业成本压力也在继续增加，包括不断变化的报销政策、行业竞争加剧以及加快的开发时间线需求。因此，行业需要成本更低、更灵活且敏捷的生产平台来满足这些快速变化的需求。

与传统的不锈钢设备和工厂设计相比，一次性技术可以通过提供更简单、快速且成本更低的生产能力途径，来应对这一挑战。同时，一次性技术与模块化工厂的组合提供了满足新药物模式和可变生产需求的灵活性。行业正在开发灵活的一次性平台解决方案工具箱，包括适用于批次、半连续和完全连续工艺的操作。低成本的模块化工厂提供了一种新的解决方案，允许实现在更大范围内的多站点扩张，以支持扩大患者获得关键药物的途径。

图为：多宁生物一次性工艺管路

图为：多宁生物一次性工艺容器-3D储液袋

在生物药研发或生产的任何阶段，一次性产品的使用占比

多宁生物 & CTI华测检测联合实验室

尽管各地监管机构对生物制药行业中使用的一次性技术的详细指南有细微差别，但总体原则基本一致，包括：

• 必须识别在工艺流程中使用的一次性部件。

• 一次性部件必须在其预期用途和条件的框架内，以基于风险的方法进行评估，例如故障模式影响分析（FMEA）、过程危害分析（PHA））。

• 必须对一次性部件供应商进行审计和评估，以确定其是否符合相关法规要求，例如变更控制、验证，以及供应的可靠性。

• 一次性部件必须结合用于操作的硬件/设备经过质量确认（IQ、OQ）。

• 一次性部件必须在工艺质量确认 (PQ) 和验证 (PV) 的框架内进行确认。

生物药生产商应确保有效、安全且可负担的药物的可靠供应，而监管机构负责检查评估生物药生产商遵守这些期望的能力。将一次性技术嵌入商业化生产过程需经过监管机构的审查，并在必要时，采取执法行动。最终用户依赖一次性技术供应商提供书面证据来支持他们提供的一次性技术的质量和验证。最终用户对供应商的运营进行定期审查，以确保维持质量要求和监管期望。因此，除了确保可靠的供应链之外，还必须考虑多个参数才能成功嵌入和利用一次性技术。最终用户期望聚合物产品接触材料符合相应的法规要求，供应商对材料进行评估和表征，并将共享这些数据。

一次性技术供应商在产品质量确认相关文件包中需包含的内容可包括：

• 生物相容性，包括体外、体内生物活性检测

• 机械特性，如拉伸强度、断裂伸长率、密封强度、泄漏测试

• 气体/蒸汽传输

• 塑料的药典测试

• 动物源性控制，包括TSE/BSE

• TOC分析

• 溶出物/析出物

• 化学兼容性

• 蛋白质吸附研究

• 内毒素检测

• 针对预灭菌产品的无菌性验证

• 密闭完整性检测，包括薄膜间的焊接完整性、端口到薄膜的焊接完整性、端口到管路的连接完整性、管路到接头的完整性、袋子整体完整性

• 颗粒物

• 针对嵌入的一次性传感器的校准

一次性技术的初始价值和风险降低效益正被逐步实现，但也并非没有其它权衡的出现。除了这个受到高度监管的行业固有的保守主义之外，限制一次性技术实施进展的一个问题是缺乏标准化，最终用户对现有产品线的增量改进和其它变化感到不安。这是因为已经使用的生物工艺产品的任何变化，特别是在 GMP 中，都可能需要供应商和最终用户进行广泛的验证研究、更多的监管文件，以及通常昂贵的溶出/析出测试、新的标准操作程序等。越来越多的最终用户呼吁在新兴的生物制药领域实现一次性技术的标准化，同时也认识到努力与这些标准保持同步所带来的挑战。行业如何做到这一点？首先，监管机构正鼓励通过构建共识推动标准化，一次性组件供应商和最终用户已经开始了协调、协作和标准化的过程。来自行业内各种组织正在积极编写标准或指南，包括BPOG、BPSA、PDA以及ASME-BPE等。无论有没有实现完全或特定的标准化，我们都需要对发展方向保持谨慎乐观。我们正开始取得进展，但作为一个行业，必须为标准化制定路线。

对于公司而言，一定程度的标准化将有利于降低工艺中固有的风险，简化供应链并缩短开发时间，从而降低成本并提高产品质量。当然，标准化并不意味着行业中的每个人都使用相同的设备、相同的设计 - 灵活性和针对特定工艺使用正确的设备很重要。通过使用类似的做法和标准化所使用的组件，已经可以实现很多目标。标准化方法的一个主要好处是它使验证更加容易。如果之前在公司或生产站点使用过组件，则验证文档应该已经存在或至少可以进行调整–这比从头开始容易得多。为多个应用使用相同的单元还可以减少库存大小，进而可以减少所需的仓库空间 - 考虑到一次性系统的空间需求，这是一个很大的好处。所有这些都有利于降低成本和缩短交货时间。

往常，工艺开发人员根据他们的知识和技术偏好开发生产工艺。这些工艺的关键特征已在用户需求规范 (URS) 中得到体现。工程团队使用这些信息来设计所需规模的工艺和设施。这种传统方法基于实验室规模工艺的扩大，并注册为常规生产。经济性压力以及主要的监管和 GMP 合规问题，推动了更广泛的平台化工艺设计和设备的开发和采用。目前，设备和解决方案供应商提供适合各种规模的通用性生产平台工艺技术。而一次性技术的出现，为针对性设计的解决方案和定制化的工艺设备提供的机会。当明确定义最终目标时，生产过程的设计以最佳方式开始。基于对最终状态的理解，可以比较不同的选项并最终选择最合适的解决方案。工艺开发应该与最终将接收工艺的设施保持一致。这是成功适应最终设施的工艺的关键。

在设计基于一次性技术的工艺时，可能需要考虑的方面包括需要的商业化生产体积是多少，一次性方法是否是最具经济效益的选择；活性药物成分的关键物理化学特性以及关键产品质量属性；是否所有单元操作都有相应的一次性选择，以及从实验室到商业化生产所需的规模；工艺将在单产品设施还是多产品设施内操作；是否可以通过增加生产线的数量来进行规模扩展，从而达到所需产能；设备和耗材是否需要定制以及可能需要的数量。

虽然一次性技术带来的许多好处显而易见，但一次性技术固有的“一次性”限制，例如规模、连接性、流量、压力、温度和 pH 限制，正在阻碍一次性技术更快、更广泛地应用于生产运营，这些问题也在支持生产商继续对基于不锈钢的传统方法的依赖。所以，需要结构化的工艺设计以及特定的设备评估和工作流程的选择，已确保成功并获得良好的经济效益。

细胞和基因治疗领域的最新进展创建了一个全新的生物制药部门，为目前未满足的医疗需求提供了有前景的新型且潜在高效的治疗方法。与相对成熟的传统生物药相比，细胞和基因疗法是朝着个性化药物迈出的一步。细胞和基因治疗的基础在于在了解人类免疫系统功能方面取得的重大进展，以及目前在细胞表征和蛋白质和基因组分析方面的能力。细胞和基因治疗方法试图通过将特定遗传信息递送到提供治疗性生物学功能的靶细胞中来改变体内或体外的细胞，从而提供治疗。

鉴于细胞和基因疗法的性质，与传统生物药相比，其生产规模非常小。活细胞是药物产品这一事实对整个生产过程有重大影响，因为它要求从收集起始物料到所生产药物产品的给药都进行无菌操作。选择的解决方案是通过使用和调整可用的一次性技术来生产该类疗法。

目前使用的大多数工艺技术最初并不是为常规生产由无法灭菌的活细胞组成的药物产品而设计的。因此，目前的生产过程大多是手动的，需要开放或半开放的程序来处理所使用的细胞和原材料。为了符合无菌操作的监管要求，细胞和基因疗法的生产需要在 A 级 (ISO7) 生物安全柜和 B 级 (ISO7) 环境下以生物安全 2 级模式运行。事实证明，在这种情况下执行操作非常复杂，需要大量培训、控制和监控以及交叉污染的控制，耗时且需受到严格的监管审查，因此成本非常高。

可预见的生产规模以及无菌工艺和产品转换的要求表明，一次性技术将是生产自体或异体细胞疗法的基础。随着这一新型生物制药领域的日益成熟和越来越多的药物获得批准，为了实现细胞疗法的工业化生产，必须特别关注以下几点：一次性材料的安全性和无菌性：颗粒物、可溶出物/可析出物、无菌性和无热原性的限制或控制；改进过程控制工具及其与一次性技术的兼容性，实现对细胞密度、活性、温度控制、气流等的实时分析；采用质量源于设计的方法，开发针对未来优化的一次性设备，最大限度地减少细胞损伤，并减少手动操作；不同工艺步骤的整合：尽可能采用封闭式工艺；过程控制的灵活性：过程应该能够应对起始物料的可变性，生产可行的细胞疗法。

追求全面的工业化方法来生产自体和异体细胞疗法将成为供应链稳健性、最终 COG 以及因此获得这类新型生物药物的关键独特因素之一。正如治疗性蛋白质和疫苗所见证的那样，一次性技术在解决这一挑战方面发挥着关键作用。

抗体偶联药物 (ADC)，或在更广泛的意义上的生物偶联物，代表了一个不断增长的细分市场，从作用模式的角度来看，ADC 可被认为是化学治疗剂，因为它们结合了小分子的细胞毒性或细胞抑制活性以及 mAb 的选择性。抗体单元特异性地识别肿瘤抗原，因此，有效载荷可以被递送到所需的目标。这些有效载荷的系统性毒性太高，无法在没有靶向功能的情况下使用。一个关键的生产步骤是在 mAb 和高效有效载荷之间形成共价化学键，即活性药物成分，也称为“弹头”或“毒素”。ADC的生产正在逐步采用一次性生产技术。这一趋势是由产品安全考虑（如避免交叉污染）和职业接触限值 (OEL) 要求推动的。

生物偶联物的结构复杂性，再加上 ADC 的高效性，对生产提出了严格的要求，使得这些产品的生产成为一项极具挑战性的任务，以确保产品质量和安全的工作条件。最初，行业采用玻璃和不锈钢多用途设备进行生产，一次性技术仅限于除菌过滤器、传输管路、取样装置和储存袋。而近年来，行业开始接受完全一次性的生产平台，包括 50 - 200 L的一次性混合袋技术。

目前，多数临床项目都是在更大规模的端到端一次性技术生产设置中执行的。一次性技术的许多优点包括改善职业暴露风险状况、降低投资成本，尤其是临床制造）、显著降低交叉污染问题以及显著减少清洁过程中有毒废物的数量。与在不锈钢设备中生产相比，使用基于聚合物的接触材料的一个缺点是增加了可析出物的风险。然而，正如许多工作所证明的那样，这种风险可以通过彻底的可析出物风险评估和一次性生产解决方案的谨慎选择来管理。在安全性、设备功能和总体项目成本方面，在 ADC 生产中使用一次性技术的效果相当或更高。如今，使用一次性设备成功生产 ADC 是可能的。现有的规模限制将逐步克服，再加上一次性设备方面的进展，将证实 一次性技术进一步应用的趋势。此外，目前用于 ADC 生产的技术解决方案可能为在化学制造的其它领域实施一次性设备铺平道路。

行业此前对生物制药商业化产能限制的担忧现在已可通过多方面的努力而解决，包括已可获得的更高的生产力，建设的许多新设施和生产线，以及增加对可以更快速部署的一次性系统的采用。

由于一次性技术和模块化系统可快速安装和更换，未来产能紧缩的可能性越来越小。除了已经占据市场主导地位的管路和过滤器等传统产品之外，行业将看到一次性技术持续的进步，并增加在生物制药生产中的采用和实施。一次性设备市场中增长最快的部分将是大规模商业化生产中的上游生物工艺部分，因为目前正在使用一次性技术开发的产品正在转向商业化生产。而随着细胞和基因疗法等新兴药物模式进入管线并不断发展，行业可能会看到针对这些个性化应用创建或改造的一次性技术。

一次性技术的未来仍然取决于行业对更好、更便宜和更快的生物药生产的需求不断扩大。而为满足国内需求以及生物药出海的愿望，预计在中国将建造更多新的生物工艺设施，且将主要是基于一次性技术的设施。多宁生物具有多年的一次性技术产品开发、生产和技术支持经验，可提供包括管路、储袋等基础的一次性技术产品，也可提供更为关键的一次性生物反应器、过滤器等工艺核心产品。同时，多宁生物也在进一步健全产品线，在确保稳定、安全、高质量供应的同时，逐步构建技术领导力。

参考文献：

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