国产替代：DuoFilm赋能抗体药物产业链

据公开资料显示，2015-2019年全球免疫性治疗生物制剂市场规模从867亿美元增长到1153亿美元，年复合增长率为7.39%，预计2021年市场规模将达到1345亿美元。

当下，中国生物制药正处于好时节——政策倾斜、技术突破，行业正经历迅猛发展。迅速扩张下，伴随而来的是生物制药企业不得不面临的挑战，如市场竞争压力逐渐加大，企业对投资风险控制、对生产力和成本效益提高、对加速上市和灵活生产等方面的要求越来越高。因此，制药企业急需用创新性技术提高生产工艺效率、加速产能，以应对快速变化的市场。

一次性使用系统（SUS）经过30年的发展与完善，为制药企业应对上述挑战提供了保障。目前一次性使用系统已涵盖了培养基制备与存储/转移、种子扩增与细胞培养生产、收获澄清、捕获、缓冲液制备与存储/转移、捕获、低PH灭活、精致纯化、病毒去除、浓缩/透析、制剂配置、除菌过滤、罐装、原液/半成品冻融、无菌传输和无菌取样等抗体工艺。

一次性使用系统在抗体生产工艺的应用

在一次性使用系统中，最为核心的技术是用于一次性生物工艺容器的薄膜。由于关乎患者生命健康，薄膜从设计到质量控制一直是生物制药企业及监管部门关注的重点。薄膜的开发需要拥有大量技术与经验沉淀，熟悉生物制剂的复杂加工性质。世界各大SUS供应商都在为能提供性能稳定且质量优异的膜材而努力。

国产替代，蓄势待发

Antibody

薄膜的使用可以追溯到20世纪40年代末期，1948年，哈佛大学医学院教授卡尔·沃尔特创新性地将塑料袋（PVC）用于血液收集，替代玻璃制品和橡胶制品。极大提高了血液收集和储存的无菌性及安全性。

一次性塑料袋开始用于制药工艺是在20世纪80年代末、90年代初，当时主要用于液体（缓冲液和培养基）储存和转移。

经过近30年的全面发展，一次性塑料制药工艺袋已被广泛应用于细胞培养/发酵、培养基和缓冲液的制备与储存、工艺物料的储存和转移、最终产品配制、原液和半成品冻融、灌装、取样等制药工艺过程。一次性薄膜技术的高速发展，源于其自身灵活性、低成本等的特点与制药行业需求相适应。

如今，全球薄膜技术多被国外龙头供应商所掌握，国内企业布局较晚，一方面是国内在生物制药领域起步较晚，另一方面是该类薄膜有严格的法规要求和较长的验证周期。国内薄膜主要依赖进口，价格昂贵，容易受到国外技术封锁的制约，破局的关键是尽快实现国内技术创新，完成国产替代。

据公开数据，全球生物制药设备+耗材整体市场规模在200亿美元左右，增速超过10%，其中设备占比约46%，耗材占比约54%。按照我国生物药市场规模约占全球18%估算，我国生物制药设备+耗材市场约250亿元，其中耗材约135亿元（未考虑新冠疫苗），薄膜类的耗材国产替代空间广阔。

公开资料数据来源：Research and Markets，Markets and Markets等，中信建投,2021年8月9日,www.researchandmarkets.com

DuoFilm 001实现破局

赋能生物制药工艺

目前，市场上一些供应商使用的聚合物膜来自于其他应用，如血袋等。这些薄膜通常局限于一种特定的生物处理应用，在生物相容性数据方面没有很好的表征。此外，为了延长薄膜使用寿命，有些供应商会使用添加剂，一些添加剂会对细胞生长和代谢产生不利影响。

为了开发一种适合生物制药行业的薄膜，亮黑科技研发团队经过长达两年多的潜心研究，从工艺可行性、细胞生长影响等角度出发，考虑多方面因素：聚合物的选择、薄膜厚度、弯曲性能、结晶度、气体传输阻力、生物相容性等等。

DuoFilm 001由亮黑科技自主研发，专为生物制药苛刻环境而设计的一种多层共挤流延膜。DuoFilm 001不含有除原材料助剂以外的任何添加剂，可经过伽马射线处理，原材料无动物源性成分，符合生物接触类制品USP VI 级塑料标准，具备高强度、良好柔韧度和易焊接等特点。

成功开发的关键

要研发出理想的薄膜并非易事。薄膜的设计需综合材料、组件、系统配置、系统功能、制药工艺要求等方面信息，予以全局考虑，才能实现在制药工艺中的安全、稳定、有效运行。

首先，薄膜要满足使用需求，就必须与客户建立紧密联系，从细胞培养、发酵，培养基和缓冲液的制备、储存，到工艺物料的储存和转移，再到最终产品配置以及原液和半成品冻融、灌装、取样等，研发者要模拟一些较苛刻的使用场景，找出痛点并提出相应方案。比如，对影响细胞生长的原材料中抗氧化剂浓度的控制，如何实现大容量，冷冻条件下如何保持完整性，如何抵御波浪摆动时的弯曲疲劳等等。其中的一些信息，还需要客户提供。

再者，还要与上游原材料供应商建立合作关系。选择信息透明、稳定和可追溯的供应商至关重要。因为在研发过程中，预期质量和一致性规范，往往决定了薄膜可能存在的新风险。

亮黑科技研发团队认为，从原材料、膜配方、膜生产工艺到终产品组装等的每个环节，能够平衡薄膜属性的开发策略，并能够长期稳定持续地提供性能优异的一次性技术解决方案，是打破国外垄断，真正实现国产化的关键。

01 供应链保障，从源头上给您安全感

国际上用于多层薄膜的粒子包括但不限于低密度聚乙烯（LDPE）、线性低密度聚乙烯（LLDPE）、超低密度聚乙烯（ULDPE）、乙烯醋酸乙烯酯（EVA）、乙烯乙烯醇（EVOH）、聚酰胺（PA）。每种粒子都具备特定特征，以支撑薄膜的整体性能。

薄膜常见原材料的特性分析表

在项目开始前，亮黑科技研发人员充分考虑到薄膜的不同应用场景，如细胞培养、混匀、储存及运输等，对每种粒子进行了一系列通过—失败测试。例如对影响细胞生长粒子的抗氧剂浓度进行控制，薄膜生产出来后我们的实验室有配合做相关的培养测试。还有为了保证薄膜制袋焊接后的高强度，经过无数次热合强度测试，不断对热封层厚度和材料有做相关调整。

在粒子的选择上，亮黑科技研发人员通常要花费数月对配方鉴定，如工艺可行性、可提取物研究、生物相容性等，深刻研究每种粒子特性，最终确定使用符合共挤流延工艺的粒子：PA、EVOH、Tie、LDPE、ULDPE。

安全性方面，质量控制是关系到SUS质量的根本基础。亮黑科技与上游原材料供应商建立紧密联系，保证粒子的法规符合性：USP Class VI ，ISO10993-5，ADCF等。

此外，亮黑科技还有严格的原材料变更控制，与供应商签订了稳定供货协议，出现变更需提前一年通知，并保证有充足的粒子与薄膜库存。

02 先进工艺，诠释质量源于设计

DuoFilm 001是一种7层共挤流延膜，通过共挤压工艺，将不同原材料加入到不同挤出机中经过挤出机螺杆熔融塑化，再进行排序复合。这种方式将每个单独的材料作为不同的层，极大保留每种材料的特征，打造出理想的品质，如强度、柔韧性和耐磨性。

多层共挤流延膜是世界上生物制药领域使用的主流薄膜产品。到目前为止，国内多层共挤延留膜的生产厂家大约有二十余家，主要服务于食品行业。基本都是引进欧洲进口设备，如德国W&H，Reifenhäuser的七层流延线，九层流延线，十一层流延线。很长时间，进口设备形成了一定的技术壁垒。

DuoFilm 001生产工艺流程图

目前，全球薄膜配料与工艺都不尽相同。一般为5-10层高分子膜，最外层LDPE、PA、聚醚等提供机械支撑，中层EVOH、EVA等提供阻隔性能；内层ULDPE，LDPE，LLDPE，EVA等为接液层。

不同薄膜分层结构表

DuoFilm 001为7层高分子膜结构，接液层采用化学性能优异的ULDPE，并使用两层LDPE进行加固。同时，在阻隔层EVOH内外，分别增加了力学性能优异的PA层，各层之间取长补短，性能叠加，使薄膜具备高强度、良好柔韧度、易焊接等特征，对水分子和氧分子有优异的阻拦隔离作用，同时析出物、溶出物指标极低，具有良好的生物安全性。

DuoFilm 001分层结构图

03 让事实说话，安全经得起验证

持续稳定的质量，较低和一致的理化性能得益于原材料和过程工艺的完全控制。除对源头执行可控及可追溯外，完善的验证数据及可提取报告也必不可少。

亮黑科技为DuoFilm 001制定了完善的质量控制方案，包括物理测试（ASTM D882）；理化测试（USP<88>；USP<87>;ISO10993）、生物相容性测试（USP<661>;EP<3.22.1>;21 GFR 177）。另外，DuoFilm 001遵循BPOG指导原则进行可提取物测试，可为您提供专业的报告，用于风险评估。